Влияние диабета на развитие болезни Альцгеймера

Абстрактный

Точная связь между болезнью Альцгеймера (БА) и диабетом 2 типа все еще обсуждается. Однако плохо контролируемый уровень сахара в крови может увеличить риск развития болезни Альцгеймера. Эта связь настолько сильна, что некоторые называют болезнь Альцгеймера «диабетом мозга» или «диабетом 3 типа (СД3)». Учитывая, что более поздние исследования продолжают указывать на доказательства связи СД3 с БА, этот обзор направлен на демонстрацию связи между СД3 и БА на основе того факта, что как обработка токсичности белка-предшественника амилоида-β (Aβ), так и клиренс Aβ приписываются нарушенной инсулиновой сигнализации, и что резистентность к инсулину опосредует нарушение регуляции биоэнергетики и прогрессирование БА. Кроме того, предполагается, что терапевтические стратегии, связанные с инсулином, преуспеют в разработке методов лечения БА, замедляя их прогрессирующий характер или даже останавливая их будущие осложнения.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, гипометаболизм, диабет 2 типа, диабет 3 типа, инсулинорезистентность

1. Введение

Диабет — это серьезное, долгосрочное заболевание, оказывающее существенное влияние на жизнь и благополучие отдельных лиц, семей и обществ во всем мире. По оценкам, распространенность диабета в мире в 2019 году составила 9,3% (463 миллиона человек), а к 2030 году она вырастет до 10,2% (578 миллионов) и до 10,9% (700 миллионов) к 2045 году [ 1 ]. Старение населения также резко увеличивается во всем мире, особенно в развивающихся странах, создавая нагрузку на систему здравоохранения, а также на службы и политику социального обеспечения. Во Вьетнаме, по прогнозам, диабет станет одним из семи основных заболеваний, приводящих к смерти и инвалидности к 2030 году [ 2 , 3 ].

С ростом распространенности диабета в настоящее время во Вьетнаме проживает около 5,76 миллиона человек с диабетом. Сравнительная распространенность диабета с поправкой на возраст среди населения Вьетнама составляла около 6% в 2017 году [ 2 ]. В настоящее время многие люди знакомы с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа, однако, есть еще одна форма диабета, которая была идентифицирована совсем недавно, известная как диабет 3-го типа (СД3). Этот менее известный тип проявляется как резистентность к инсулину в мозге и имеет большой потенциал для воздействия на нейрокогницию и вносит вклад в этиологию болезни Альцгеймера [БА]. БА уже была определена как шестая по значимости причина смерти в Соединенных Штатах и ​​пятая по значимости причина смертности среди людей в возрасте 65 лет и старше [ 4 ].

В настоящее время она не имеет лечения, но доступны методы лечения симптомов, и исследования продолжаются. Дефицит нейротрансмиттеров, дегенерированные нейроны, синаптическая дисфункция, внеклеточное накопление β-амилоида (Aβ) и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки (NFT) являются основными грубыми уродствами, присутствующими при БА [ 5 ]. Для производства пептидов Aβ различной длины, таких как Aβ38, Aβ40 и Aβ42, из-за активного ферментативного компонента комплекса γ-секретазы, пресенилина 1 (PSEN1) и PSEN2, белок-предшественник амилоида (APP) расщепляется в нескольких местах внутри мембраны. К сожалению, диабет следует сразу за болезнью Альцгеймера как седьмая по значимости причина смертности и, по прогнозам, к 2045 году им будет страдать почти полмиллиарда человек [ 1]. Было признано, что оба заболевания имеют многофакторные взаимодействия, включающие как окружающую среду, так и, в меньшей степени, генетику.

Тем не менее, нечувствительность к инсулину была связана с дефицитом памяти, снижением когнитивных способностей и многими характерными симптомами, которые проявляются при БА. В то же время диабет 2 типа остается одним из наиболее регулируемых факторов риска развития БА. СД можно разделить на четыре клинические категории: тип 1, тип 2, тип 3 и тип 4. Диабет 1 типа (СД1) в основном обусловлен разрушением β-клеток, что в основном приводит к абсолютному дефициту инсулина. Диабет 2 типа (СД2) обусловлен прогрессированием дефекта секреции инсулина одновременно с резистентностью к инсулину. Инсулинорезистентность является распространенным явлением, тесно связанным с ожирением и определяемым как неспособность целевых тканей нормально реагировать на инсулин. Инсулинорезистентность обычно предшествует началу диабета 2 типа на несколько лет. СД2 является фактором риска деменции и БА, наиболее распространенного типа деменции. T1D в основном наблюдается у детей и молодых людей, в то время как T2DM чаще встречается среди взрослых и является причиной 90% случаев заболевания во всем мире [ 6 ]. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что резистентность к инсулину увеличивает риск развития деменции и болезни Альцгеймера, даже у недиабетических групп населения.

Недавно обнаруженную форму ученые предложили назвать сахарным диабетом 3 типа (СД3). Эти ученые попытались определить его как метаболический синдром, который может привести к аномалиям, связанным с прогрессирующей резистентностью мозга к инсулину с последующим нарушением центральных процессов сигнализации инсулина, накоплением нейротоксинов, нейронным стрессом и, как следствие, ходом нейродегенерации [ 7 , 8 ]. Исследования in vitro и на животных показали, что резистентность к инсулину может способствовать патогенезу БА через множество различных путей [ 7 ]. Эндокринные аномалии, особенно диабет, распространены при БА, которая также рассматривается как тип диабета. 

Диабет, влияющий на обработку памяти (распознавание и извлечение), морфологию мозга (атрофия мозга) и синаптическую связь, является хорошо продемонстрированным опасным аспектом, который влияет на патологию БА [ 9 ]. Кроме того, гиперинсулинемия, нарушение сигнализации инсулина и резистентность к инсулину являются жизненно важными факторами, которые делают смысл сохранения инсулина в центре обеих патологий независимо от генотипа [ 10 ]. Многие недавние исследования показали, что нарушение сигнализации инсулина в гиппокампе ухудшает память и другие исполнительные функции, что объясняется снижением сигнализации инсулина и одновременным развитием резистентности к инсулину [ 11 , 12 , 13 ].

Это обсуждение поддерживает сильную связь между гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину и возникающими патологиями, такими как диабет 3 типа и болезнь Альцгеймера [ 14 ]. Периферическая резистентность к инсулину приводит к снижению сигнализации инсулина в ЦНС, за которым следует изменение метаболизма мозга. Повышенная токсичность Aβ, гиперфосфорилирование тау, окислительный стресс и нейровоспаление приписываются центральной резистентности к инсулину, которая приводит к нейродегенерации. Работа рассматривает связь между СД3 и БА на основе того факта, что как обработка токсичности белка-предшественника амилоида-β (Aβ), так и клиренс Aβ объясняются нарушением сигнализации инсулина в мозге. Кроме того, предполагается, что связанные с инсулином терапевтические стратегии будут способствовать развитию терапии БА, замедляя ее прогрессирование или даже останавливая будущие осложнения. Рисунок 1 раскрывает концепцию СД3 относительно БА и подходы к ее лечению и профилактике.

2. Сигналы инсулина и глюкагона в центральной нервной системе (ЦНС)

Инсулин — гормон, регулирующий уровень глюкозы в крови, вырабатываемый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и состоящий из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Инсулин инициирует свое действие путем связывания с трансмембранными гликопротеиновыми рецепторами, образованными двумя α- и двумя β-субъединицами [ 14 ]. Связывание инсулина с α-субъединицами рецепторов создает подтверждающие изменения, которые приводят к его активации и аутофосфорилированию нескольких остатков Tyr в цитозольной области β-субъединицы [ 15 , 16 ]. Затем аутофосфорилированные остатки распознаются субстратами инсулинового рецептора (IRS), из которых IRS-1 и IRS-2 являются двумя основными игроками и обычными посредниками в распространении инсулинового сигнала. IRS идеально подходит и подходит для конфигурации молекулярных комплексов, которые опосредуют внутриклеточные сигнальные пути. Инсулин и инсулиноподобные факторы роста (IGF-1) связываются с рецепторами тирозинкиназы, инсулиновым рецептором (IR) и IGF-1. Связывание инсулина наиболее сильно в обонятельной луковице, коре головного мозга и гиппокампе. Кроме того, инсулиновые рецепторы также экспрессируются на эндотелиальных клетках гематоэнцефалического барьера и отвечают за транспорт инсулина и IGF-1 через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС [ 17 ]. Хотя точный механизм попадания инсулина в мозг все еще остается спорным, инсулин, циркулирующий в крови, может пересекать ГЭБ через опосредованную рецепторами активную транспортную систему [ 17 ]. Этот путь согласуется с исследованиями, показывающими, что уровни инсулина в спинномозговой жидкости (СМЖ) увеличиваются пропорционально инсулину в крови после периферической инфузии инсулина [ 15 , 16 , 17 ]. Однако количество инсулина, вырабатываемого в мозге, и является ли этот пул инсулина физиологически значимым, все еще остаются неясными. Возможно, что как центральный, так и периферический пул инсулина важны для передачи сигналов в мозг.

Инсулин и IGF-1 наделены функциями, которые важны для выживания нейронов и поддержания целостности ЦНС. Рецепторы инсулина и инсулиновая сигнализация влияют на гомеостаз глюкозы, нейрональную целостность и познание посредством влияния на несколько опосредованных рецепторами механизмов, включая приток кальция, накопление нейротрансмиттеров и синаптические связи, апоптоз и нейрогенез [ 17 ]. Инсулин также регулирует экспрессию и уровни опосредованных ГАМК, НМДА и АМРА механизмов, которые оказывают сильное влияние на долгосрочную потенциацию (LTP) и долгосрочную депрессию (LTD). Кроме того, инсулин играет решающую роль в расширении и сохранении возбуждающих синапсов [ 18 ] и образовании дендритных шипиков посредством активации путей, связанных с AKT–mTOR и Ras [ 19 , 20 ], которые являются неотъемлемой частью инсулиновой сигнализации [ 21 ]. Инсулин также влияет на выживаемость клеток, модулируя пути апоптоза и промежуточные продукты, участвующие в апоптотическом каскаде [ 22 , 23 ].

О наличии инсулина в мозге впервые сообщили Хавранкова и др. [ 24 ], которые использовали радиоиммуноанализ для определения высоких уровней инсулина в экстрактах мозга. Кроме того, высокие концентрации инсулина затем были зарегистрированы не только в мозге человека, но и у нескольких экспериментальных животных [ 25 ]. В последнее время также широко изучалось производство инсулина в ЦНС, и предположения о возможном биосинтезе инсулина в мозге основывались на различных экспериментальных данных. Доказательства присутствия мРНК инсулина были обнаружены в перивентрикулярном ядре гипоталамуса крысы с помощью гибридизации in situ [ 26 ]. Молекулярные механизмы, участвующие в производстве и секреции инсулина в ЦНС, обнаруживают сходство между бета-клетками и нейронами, особенно в отношении деполяризации АТФ-чувствительных каналов K+, что было продемонстрировано [ 27 ]. Это вызванное деполяризацией высвобождение инсулина можно было ингибировать циклогексимидом, и оно было специфичным для нейронов, но не для астроцитов [ 28 ]. Интересно, что дисфункции в процессах, опосредованных инсулиновыми рецепторами (IRs), могут быть вызваны аномалиями активации IR, сниженной доступностью инсулина и скомпрометированными IR-запускаемыми нисходящими механизмами, что приводит к широкому спектру расстройств головного мозга [ 29 ]. Кроме того, недавно была продемонстрирована IR, связанная с РНК-полимеразой II в ядре, с поразительным обогащением на промоторах по всему геному [ 30 ]. Эти результаты выявили, что IR взаимодействует с транскрипционным аппаратом на промоторах, и идентифицируют путь, регулирующий гены, связанные с эффектами инсулина в физиологии и связанных с ними заболеваниях [ 30 ]. Таким образом, посредством влияния на любой из этих путей инсулин изменяет работу и целостность нейронов, что может привести к дефектам в обучении, памяти и другим признакам БА. Предыдущие исследования показали, что уровень инсулина в мозге был одинаково снижен у пациентов с БА и контрольной группы того же возраста, что указывает на то, что снижение уровня инсулина в мозге, вероятно, является результатом возраста, а не БА [ 31 ]. В конечном итоге, необходимо получить более глубокое понимание инсулина в мозге относительно тяжести болезни Альцгеймера и соответствующих возрасту контролей, чтобы полностью понять функцию инсулина в здоровом и больном мозге. Таким образом, снижение уровня инсулина в ЦНС может привести к снижению уровня антиамилогенных белков, а также как к перепроизводству, так и к нарушению клиренса Aβ.

3. Роль диабета 3 типа в гомеостазе глюкозы

Ключ к пониманию взаимосвязи между диабетом и этими другими областями начинается с роли энергетического гомеостаза при диабете. Энергетический гомеостаз — это хорошо регулируемый процесс, который зависит от координации между пищевым поведением и расходом энергии. В последние годы контролю энергетического гомеостаза у людей уделяется много внимания из-за изменений, вызванных возникновением таких состояний, как ожирение и диабет. Существуют две отличительные особенности взрослых нейронов, которые делают их уязвимыми либо к гибели нейронных клеток, либо к болезненному состоянию, такому как нейродегенерация или потеря нейронов. Первая особенность заключается в том, что полностью дифференцированные (взрослые) нейроны являются постоянно постмитотическими клетками, которые лишены способности к регенерации [ 32 ]. Поэтому, когда взрослые нейроны подвергаются любым клеточным стрессам, таким как недостаток аденозинтрифосфатных (АТФ) фрагментов или энергетический кризис или окислительный стресс, они либо умирают, либо испытывают апоптоз, либо дегенерируют или вызывают дегенерацию и потерю нейронов и, таким образом, предрасполагают к нейродегенеративным заболеваниям [ 32 ]. Вторая важная особенность заключается в том, что нейроны или ткани мозга являются чрезвычайно требовательными возбудимыми клетками, в которых более 40% присутствующего АТФ используется для поддержания жизнеспособности или жизни нейронов [ 33 ]. Существует два источника мозговой глюкозы, которые включают стимуляцию метаболизма кортикальной глюкозы через базальные уровни инсулина [ 34 ] и астроцитарное преобразование гликогена в глюкозу, которое стимулируется активацией глиальных β-адренорецепторов. Увеличение поглощения глюкозы транспортируется инсулин-чувствительным глиальным транспортером глюкозы типа 1 (GLUT1) к плазматической мембране для использования нейронами. Таким образом, сбалансированный клеточный транспорт глюкозы зависит от астроцитов и транспортеров глюкозы, которые экспрессируются в мозге [ 35 ].

Более того, дефект гомеостаза глюкозы может быть важен в патогенезе СД3 из-за нарушения усвоения глюкозы в результате нарушения метаболизма глюкозы в мозге. Механизмы, которые участвуют в аномалиях транспортировки глюкозы, включают резистентность мозга к инсулину и нарушение внутриклеточного метаболизма глюкозы. Эти два аномалии могут способствовать гипометаболизму глюкозы в мозге при СД3 или заболеванию резистентности мозга к инсулину. Сообщалось о снижении транспортеров глюкозы, коррелирующем с аномальным гиперфосфорилированием тау при нейродегенеративных заболеваниях [ 36 ]. Таким образом, нарушение сигнализации инсулина не только влияет на системные уровни глюкозы в крови, но и вызывает различные дегенеративные процессы или гибель или потерю нейронных клеток [ 37 ]. Кроме того, резистентность к инсулину при СД2 определяется как «сниженная чувствительность тканей организма к действию инсулина» [ 38 ]. Аналогичным образом резистентность мозга к инсулину может быть определена как неспособность клеток мозга реагировать на инсулин и соответствующие ему ИР [ 39 ]. Следовательно, это приводит к дефициту инсулина и нарушению транспорта глюкозы внутри нейронов из-за снижения количества экспрессируемых GLUT в клеточной мембране. Кроме того, резистентность к инсулину в ЦНС коррелирует с резистентностью к инсулину на периферии. Таким образом, потеря чувствительности к инсулину может сделать нейроны более восприимчивыми к нейротоксическим повреждениям из-за того, что они лишены защитного эффекта инсулина [ 40 ]. Кроме того, у пациентов с резистентностью к инсулину наблюдается множество повышенных патологических признаков, таких как апоптоз, нейродегенерация и, как следствие, снижение познавательных способностей.

Десенсибилизация нейронального инсулинового рецептора при резистентности мозга к инсулину, аналогичная процессу при СД2, может играть ключевую роль в возникновении СД3 и его будущих осложнений [ 41 ]. Кроме того, СД2 — это метаболический синдром, характеризующийся резистентностью к инсулину, которая также является патологической особенностью нейродегенеративного или нейроэндокринного расстройства или СД3 [ 34 ]. Таким образом, гомеостаз глюкозы играет роль в патогенезе СД3. Усвоение или метаболизм глюкозы мозгом нарушается при СД3. Поэтому сочетание СД2 и нейродегенеративных заболеваний мозга можно рассматривать как эту новую классификацию диабета, называемую СД3 или нейроэндокринным расстройством.

4. Диабет 3 типа и патология белка Aβ

Амилоидоз — это патологическое состояние, которое состоит из накопления фибриллярных белков, характеризующееся внеклеточными отложениями амилоида с клинической изменчивостью в зависимости от пораженной ткани. Недавно появились новые доказательства относительно связи между патогенезом БА и резистентностью к инсулину. Важно рассматривать СД2 как фактор риска, необходимый для образования отложений амилоида-β в мозге пациентов с деменцией. Существовал токсический цикл между постоянным воздействием инсулина и накоплением Aβ внутри нейронов [ 42 ]. По словам Фарриса и соавторов, фермент, разрушающий инсулин (IDE), регулирует уровни инсулина, белка Aβ и внутриклеточного домена белка-предшественника амилоида (APP) in vivo [ 42 ]. Это исследование показало, что крысиная модель СД2 с мутантным IDE была связана с гиперинсулинемией и непереносимостью глюкозы, как отличительными признаками СД2 и СД3 или резистентности мозга к инсулину. Это подразумевает, что гипофункция IDE может лежать в основе или способствовать развитию некоторых форм СД3 и СД2 и обеспечивать механизм для недавно признанной связи между гиперинсулинемией, диабетом и нейродегенерацией или потерей нейронов [ 42 ]. Следовательно, у здоровых людей IDE снижает Aβ, регулирует инсулин, а также разрушает внутриклеточный домен APP (AICD). Таким образом, существует регуляторная связь между инсулином, IDE и Aβ. В случае резистентности мозга к инсулину инсулин, возможно, не стимулирует клиренс Aβ, что позволяет ему накапливаться внутри нейронов, вызывая нейродегенерацию или потерю нейронов, как отличительные признаки СД3 или резистентности мозга к инсулину [ 42 ]. Ведутся споры о СД3 и резистентности мозга к инсулину относительно того, является ли это следствием или причиной аномальной экспрессии Aβ и обработки белка [ 43 ]. С точки зрения концепции СД3 как следствия, токсичность Aβ может вызывать резистентность мозга к инсулину. Aβ нарушает сигнализацию инсулина, конкурируя с инсулином за его рецепторы [ 44 ], снижая поверхностную экспрессию IR и снижая сродство инсулина к его родственным рецепторам, а также напрямую вмешиваясь в активацию фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K)/Akt, вызывая блокаду ее сигнализации и приводя к нарушению сигнализации выживания, повышенной активации активности GSK-3β и повышенному гиперфосфорилированию тау [ 45 ].

С другой стороны, с точки зрения концепции СД3, являющейся причиной, резистентность мозга к инсулину с окислительным стрессом и нейровоспалением может вызывать накопление Aβ, как показано на рисунке 2. Исследования, включающие эту концепцию, утверждают, что стимуляция инсулином может увеличивать или ускорять перемещение Aβ из сети Гольджи в плазматическую мембрану. Следовательно, инсулин может активировать внеклеточную экскрецию Aβ и, в то же время, ингибировать его внутриклеточное накопление, активируя его деградацию ферментом, разрушающим инсулин (IDE) [ 46 ]. Таким образом, нарушенная сигнализация инсулина может нарушить как обработку APP, так и клиренс Aβ [ 47 ]. Это приводит к усилению нейротоксического воздействия Aβ на нейроны, что приводит к возможной нейродегенерации и гибели нейрональных клеток. У пациентов с СД2 и БА наблюдаются схожие отложения бета-амилоида как в поджелудочной железе, так и в мозге. Некоторые исследователи предложили рассматривать эту новую патологию как СД3 [ 48 , 49 , 50 , 51 ]. Некоторые из целевых рецепторов СД2, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (PPARG), также участвуют в регуляции экспрессии и фосфорилирования тау-белка [ 51 ].

5. Диабет 3 типа в связи с болезнью Альцгеймера

Инсулинорезистентность при БА и диабете может привести к гиперинсулинемии, тем самым насыщая ферменты, разрушающие инсулин (IDE), для деградации инсулина и Aβ. В последнее время многие исследования показали, что заболеваемость БА выше у пациентов с СД2 и людей с ожирением, что подразумевает общие механизмы, управляющие этими расстройствами [ 10 , 52 , 53 ]. Инсулинорезистентность может быть основной чертой, которая является общей для диабета, ожирения и БА [ 54 ]. Нейрональное поглощение глюкозы может не зависеть полностью от инсулина, поэтому концепция инсулинорезистентности в мозге больше связана с нарушением сигнальных путей инсулина. Нарушение сигнальных путей инсулина и результирующее состояние гипометаболизма рассматриваются среди факторов измененной биоэнергетики, которая связывает БА и СД2 [ 55 ]. Состояние инсулинорезистентности может привести к нарушению функций нейронов и когнитивных навыков, сопровождающемуся экстремальным повышением инсулина и относительно сниженной активностью инсулина на периферии как важными предикторами СД2 [ 56 , 57 ]. Следовательно, это приводит к развитию невритических бляшек, атрофии гиппокампа, когнитивных способностей и снижению метаболизма глюкозы в коре головного мозга, что может тесно коррелировать с нарушениями памяти [ 50 ]. Предыдущее исследование показало, что повышенный p-Ser312IRS1 проявляется у продромальных пациентов с БА, которые перенесли эти изменения десятилетие назад как пациенты с БА [ 58 ], предполагая, что резистентность к инсулину при БА развивается за годы до клинических проявлений и что экзосомы, полученные из нейронов, несут потенциал для ранней диагностики БА. Из-за отсутствия реакции на инсулин, пониженной регуляции рецепторов инсулина, сниженного связывания рецепторов инсулина или неправильной активации каскада сигнализации инсулина вызывают дефектную сигнализацию инсулина в мозге при БА и СД2. Основным последствием этого измененного каскада является снижение поглощения глюкозы нейронами, что проявляется в виде нарушенной нейропластичности, дефицита нейротрансмиттеров, коллапса механизма биоэнергетики и инициации рокового воспалительного каскада.

Инсулинорезистентность или дисфункция сигнализации инсулина является универсальной особенностью СД2 из-за измененного метаболизма глюкозы и его взаимозависимости от путей гибели клеток, что составляет основу связи СД3 с БА, как показано на рисунке 3. СД3 возникает, когда нейроны в мозге становятся неспособными реагировать на инсулин, что необходимо для основных задач, включая память и обучение. Некоторые исследователи полагают, что дефицит инсулина является центральным фактором снижения когнитивных функций при БА. Дисфункциональные пути инсулина и резистентность к инсулину являются состоянием дисфункции рецептора, измененной экспрессии рецептора, отклонений в связывании рецептора и неисправных событий в цепи фосфорилирования или измененной активности, связанной с киназами, участвующими в фосфорилировании. На молекулярном уровне клетка ощущает инсулин через рецепторы инсулина, при этом сигнал распространяется через каскад сигналов, в совокупности известный как сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. Недавние исследования показали, что этот путь работает как бистабильный переключатель в физиологических условиях для определенных типов клеток, и реакция инсулина вполне может быть пороговым явлением [ 13 , 59 , 60 ]. Чувствительность пути к инсулину может быть притуплена многими факторами, такими как свободные жирные кислоты, вызывающие резистентность к инсулину. Это также основано на открытии того, что резистентность к инсулину может быть быстро обращена вспять путем воздействия на клетки митохондриальных разобщителей, ингибиторов цепи переноса электронов или миметиков митохондриальной супероксиддисмутазы [ 61 , 62 ].

Интересно, что нарушенная сигнализация инсулина присутствует в нескольких трансгенных и нетрансгенных моделях мышей с болезнью Альцгеймера. Некоторые предыдущие клинические исследования сообщили, что у пациентов с болезнью Альцгеймера может быть непереносимость глюкозы, что предполагает двунаправленную связь между двумя состояниями [ 63 , 64 ]. Сниженные уровни IRS-1, связанные с мембраной экстрактов гиппокампа [ 65 ], и сниженная активация IRS-1 и PI3K в гиппокампе и коре были обнаружены у десятимесячных мышей [ 66 ]. Маркеры резистентности к инсулину также были обнаружены в гипоталамусе мышей APP/PS1 [ 67 ], поскольку IRS-1, фосфорилированный по серину 616 в гиппокампе в возрасте девяти месяцев, был выше, чем у контрольной группы [ 68 ], а также были продемонстрированы повышенные уровни IRS-1, фосфорилированного по серину 636 и 312, во фронтальной коре в возрасте 13 месяцев [ 69 ]. В сочетании с периферической инсулинорезистентностью также сообщалось о повышенном ингибирующем фосфорилировании IRS-1 в серине 612 в гиппокампе пятимесячных мышей tg2576 [ 66 ]. Примечательно, что центральная инфузия AβOs приводит к периферической инсулинорезистентности, которая далее наблюдалась в моделях AD на мышах APP/PS1 и 3xTgAD [ 70 ]. Для подтверждения этих концепций все еще необходимы дополнительные доказательства для изучения механизмов, посредством которых AD влияет на диабетический фенотип. T3D относительно AD и подходов к его лечению и профилактике с использованием природных синтетических соединений, как показано на рисунке 2 .

Кроме того, в связи с ростом заболеваемости СД2 во всем мире основное внимание в исследованиях уделяется пониманию сигнальных путей, влияющих на это заболевание. Сигнализация инсулина регулирует гомеостаз глюкозы, липидов и энергии, в основном через воздействие на печень, скелетные мышцы и жировую ткань. Клеточные сигнальные пути можно описать списком биомолекулярных реакций, которые происходят между компонентами пути. СД2, связанный с нарушением сигнализации инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1) (IIS), является фактором риска когнитивных нарушений и деменции, включая болезнь Альцгеймера [ 71 ]. Важно отметить, что системная гетерозиготная инактивация IGF1R (IGF1R+/−) или нейронная делеция IGF1R (nIGF1R−/−) может улучшить выживаемость в мышиной модели болезни Альцгеймера Tg2576, одновременно снижая поведенческие нарушения и накопление Aβ [ 72 ]. Снижение сигнализации IRS2 по всему телу или в мозге продлевает продолжительность жизни [ 73 ] может привести к системному снижению IRS2 (IRS2−/−), улучшает когнитивную функцию и снижает отложение Aβ и преждевременную смертность у мышей Tg2576 с нормальным уровнем глюкозы в крови [ 72 , 74 ]. Таким образом, более поздние исследования на животных показали, что снижение внутриклеточной сигнализации, опосредованной сигнализацией IGF1R-IRS2, но не каскадом IR в ЦНС, оказывает нейропротекторное действие в моделях животных с болезнью Альцгеймера [ 71 ].

6. Терапевтические подходы к диабету 3 типа при болезни Альцгеймера

Инсулинорезистентность хорошо известна как существенная черта СД3, поэтому стратегии лечения СД3, особенно направленные на улучшение чувствительности к инсулину, могут также принести пользу пациентам с риском развития болезни Альцгеймера на ранних стадиях. Из-за перекрывающихся, но в то же время различных патологических особенностей диабета, инсулинорезистентности и снижения когнитивных способностей, многоцелевая лекарственная терапия наряду с вмешательством в образ жизни также изучаются [ 75 ] с точки зрения исследований в фармацевтической промышленности, включая нутрицевтики, антиоксидантную активность [ 76 ], полифенолы, омега-3 жирные кислоты, а также связи между мозгом и кишечником [ 77 ].

Среди нутрицевтиков, проницаемых для мозга соединений, куркумин способен воздействовать на аномальные белковые агрегаты [ 78 ]. Куркумин также может препятствовать «проапоптотическим сигнальным путям в первичных культурах нейронов гиппокампа». Предыдущие исследования также показали пользу метформина у мышей в сочетании с добавками куркумина и пиперина, особенно в отношении повышения чувствительности к инсулину, сигнализации и лучшей системной толерантности к глюкозе [ 78 ], многообещающих натуральных веществ для пациентов с болезнью Альцгеймера. Тем не менее, противовоспалительные преимущества фруктов и овощей широко рекламировались в течение десятилетий, особенно в отношении антиоксидантного действия в снижении воспалительного повреждения [ 79 ]. Исследования на грызунах связали различные овощи и фрукты с защитой «от когнитивной и мозговой нейропатологии от окислительного стресса в рационе» из-за бесчисленных биоактивных компонентов, таких как каротиноиды, антиоксидантные витамины, полифенолы и флавоноиды [ 80 ]. Различные семейства флавоноидов были предложены в качестве потенциальных терапевтических последствий с помощью моделей in vivo [ 81 ]. Это имеет значительный потенциал для продвижения нашего понимания проактивных подходов к профилактике болезни Альцгеймера и ингибированию прогрессирования. Существенная роль жирных кислот омега-3 в развитии и поддержании работы мозга была хорошо известна, особенно в последние десять лет, однако только недавно «было изучено их влияние на старение мозга» [ 82 ]. Диеты, богатые жирными кислотами омега-3 и естественно с низким содержанием жирных кислот омега-6, могут быть ключом к нутритивной терапии для пациентов с болезнью Альцгеймера [ 83 ]. Кетогенная диета может даже уменьшить и очистить бляшки бета-амилоида в мозге, одновременно восстанавливая поврежденные митохондрии и уменьшая общее воспаление [ 84 ]. Новые исследования показали, что гликированный белок APOE4 и неправильная сигнализация инсулина приводят не только к нарушению транспорта энергии для тканей мозга, но и к нарушению транспорта липидов, в основном холестерина [ 84 , 85 ]. APOE4, на долю которого приходится около 20% населения в целом и >50% случаев болезни Альцгеймера, отвечает за нарушение того, как мозг обрабатывает инсулин [ 86 ]. Ген и периферическая резистентность к инсулину, вызванная диетой с высоким содержанием жиров, вместе вызвали резистентность к инсулину в мозге [ 87 ]. Белок APOE4, вырабатываемый геном, может связываться с рецепторами инсулина на поверхности нейронов более агрессивно, чем его нормальный аналог APOE3. APOE4 продолжает наносить длительный ущерб клеткам мозга. После блокировки рецептора липкий белок APOE4 начинает слипаться и становится токсичным [ 87]. Более того, как только белок попадает внутрь нейрона, сгустки оказываются в ловушке внутри клеточного механизма, что препятствует рецепторам возвращаться на поверхность нейрона для выполнения своей работы. Обработка сигнала инсулина все больше нарушается, истощая клетки мозга. Не существует фармацевтического вмешательства, которое было бы более эффективным для улучшения общей сосудистой сети во всем теле, чем физические упражнения [ 88 ]. Это также имеет обширные последствия для пациентов с болезнью Альцгеймера и диабетиков 2 типа из-за повышения качества жизни, нейрохимического обмена сообщениями в мозге, восстановительной силы над резистентностью к инсулину и способности очищать бляшки Aβ у некоторых людей [ 88 ]. Концепция оси кишечник-мозг, двунаправленной связи между кишечником и мозгом, вносит значительный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, что было поддержано многими экспериментальными и клиническими исследованиями [ 77 ].

7. Выводы

Связь между T3DM и AD основана на том факте, что как обработка AβPP, так и клиренс Aβ связаны с нарушением сигнализации инсулина в мозге. Кроме того, она фокусируется на молекулярном механизме резистентности мозга к инсулину, который может включать либо повышенное фосфорилирование серина белка IRS-1 (т. е. ингибирование IRS-1), либо повышенную деградацию белка IRS как общие патологические механизмы, включая агрегацию токсичных бляшек Aβ, гиперфосфорилирование тау и аутофагию. Повышение знаний и осведомленности о термине T3D может проложить путь к лечению заболевания, профилактике и, возможно, даже обеспечить излечение. В настоящее время не существует конкретных методов лечения с установленной эффективностью в противодействии снижению когнитивных способностей или AD, поэтому последствия определения AD как расстройства с этиологией, коренящейся в неправильной сигнализации инсулина и нерегулярных энергетических путях, могут иметь решающее значение в лечении заболевания. В то время как конкретные механизмы между AD и всеми формами диабета остаются запутанными и неясными, что впоследствии может иметь разрушительные социально-экономические последствия для общественного здравоохранения и систем здравоохранения, T3D имеет потенциал предоставить множество проактивных и терапевтических стратегий для текущих пациентов. На данный момент кажется, что тестирование большего количества анти-T3D препаратов с полезными эффектами против когнитивных нарушений имеет определенное многообещающее будущее.

Вклады авторов

Концептуализация, TTN, QTHT, TKON, TTDN и VVG; сбор литературы, написание — обзор и редактирование рукописи, TTN, QTHT, TTDN и VVG; содержательный надзор и редактирование статьи, TTN и VVG; администрирование проекта, VVG; получение финансирования, VVG; Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Данное исследование было поддержано грантом Национального исследовательского фонда Кореи (NRF), выданным правительством Кореи (Министерство образования, науки и технологий, № NRF-2019R1G1A109740012).

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.